Monster Samurai verfolgt die Prüfungen und Leiden von Midomaru, eines kaltblütigen Mörders, der eines Tages von einer geheimnisvollen Gestalt in ein Ungeheuer verwandelt wird. Als Monster-Samurai muss Midomaru nun tausend Leute als Wiedergutmachung für seine Untaten retten; sollte aber auch nur ein Einziger seiner Klinge zum Opfer fallen, droht ihm ewige Verdammnis. Noch als er diese Art der Bestrafung beklagt, bietet sich ihm eine erste Möglichkeit – ein junger Knabe, der von einer Gruppe böser Gabureez-Ninja verfolgt wird. Verärgert über die Störung seiner Ruhe macht der Monster-Samurai kurzen Prozess mit den Ninja. Aber damit kommt er vom Regen in die Traufe, denn der Knabe Kai ist so beeindruckt, dass er sich dem erschrockenen Monster-Samurai als Lehrling anschließt!

Im weiteren Verlauf der Geschichte verstärkt sich die Beziehung zwischen den beiden ungleichen Partnern. Im Bemühen, seine Mutter vor dem bösen Lord Bah’Shaan zu retten, der sich die Welt von seiner mobilen Zitadelle aus untertan machen will, will Kai unbedingt alles von seinem neuen Idol Monster-Samurai lernen, was einen Krieger ausmacht. Der Monster-Samurai aber hat mehr als genug damit zu tun, einen Vater für den begeisterungsfähigen Buben abzugeben. Gemeinsam bestehen die beiden unglaubliche Abenteuer und kämpfen in ihrem fast aussichtslosen Kampf um die Errettung der Welt, Mann um Mann!